PARP抑制剂奥拉帕利可以用于卵巢癌的一线维持治疗
以往卵巢癌的治疗通常是以手术和化疗为主,大部分患者都能取得一个比较满意的结果,达到肿瘤缓解。但卵巢癌的复发率很高,初始治疗以后,70%以上的患者会在3年内复发。卵巢癌难治的主要原因之一,就在于容易复发,复发的患者通常会经历不断的复发和多线的化疗。随着复发和化疗次数的增加,患者每次化疗后的缓解期越来越短,对铂类药物的敏感性也越来越差,最后逐渐发展为铂耐药。
以往卵巢癌的治疗通常是以手术和化疗为主,大部分患者都能取得一个比较满意的结果,达到肿瘤缓解。但卵巢癌的复发率很高,初始治疗以后,70%以上的患者会在3年内复发。卵巢癌难治的主要原因之一,就在于容易复发,复发的患者通常会经历不断的复发和多线的化疗。随着复发和化疗次数的增加,患者每次化疗后的缓解期越来越短,对铂类药物的敏感性也越来越差,最后逐渐发展为铂耐药。
目前,经FDA批准用于卵巢癌治疗的PARP抑制剂有三种:奥拉帕利、卢卡帕利和尼拉帕利,这三种PARP抑制剂疗效与安全性方面是否有差异?目前在美国有3种PARP抑制剂获批用于卵巢癌的治疗,且均已获批用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗;中国大陆目前只有奥拉帕利获批上市用于治疗铂敏感复发性卵巢癌。相对其他,奥拉帕利是目前公认研究比较广泛的PARP抑制剂。
从目前数据来看,3种PARP抑制剂维持治疗的疗效可能是相似的,降低BRCA突变的铂敏感复发患者的疾病进展或死亡风险70%左右,而BRCA突变阴性患者疾病进展或死亡风险降低50%左右。具体各个研究的PFS数值会有一些差异,但需要注意到每个试验的不同。
截止到西南在,在全球上市的PARP抑制剂有 3 种:奥拉帕利( Olaparib)、瑞卡帕尼( Rucaparib) 和尼拉帕尼(Niraparib) 。奥拉帕利已经在中国上市,成为中国卵巢癌患者的治疗新选择。其中,奥拉帕利胶囊是获批最早的一种 PARP 抑制剂,于 2014 年 12 月被欧洲批准用于BRCA 突变铂敏感复发性卵巢癌二线化疗后的维持治疗,同时被美国批准用于治疗既往接受过三线或三线以上化疗的 BRCA 突变型晚期卵巢癌。
卵巢癌的死亡率在女性生殖系统肿瘤中位居第一,发病率仅次于子宫颈癌、子宫内膜癌。由于临床症状不明显,大多数患者确诊时已处于癌症晚期,并已出现转移。国际肿瘤研究机构数据表明,卵巢癌的5年生存率为46%。近20年来,卵巢癌5年内的复发率高达80%,且复发时间主要集中在治疗期的3年内。
奥拉帕利(利普卓®):2018年8月23日,阿斯利康中国与默沙东中国联合宣布,CFDA已批准首个PARP抑制剂利普卓(奥拉帕利片)正式上市,利普卓可用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗,无论BRCA突变与否,奥拉帕利可以“靶向阻断”肿瘤细胞DNA修复路径,从“源上”杀死癌细胞。临床研究发现,BRCA胚系突变铂敏感复发性卵巢癌患者接受奥拉帕利片剂(每天两次)治疗,PFS(无进展生存期)显著延长至19.1个月,且毒副反应小。使用奥拉帕利患者组相比安慰剂患者组PFS(无进展生存期)延长近2倍,疾病进展或死亡风险下降65%。
PARP目前是全球制药最热门的靶点之一。PARP的作用机制:PARP即多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶,是一种DNA修复酶,在DNA修复通路中起关键作用。而PARP抑制剂是一种靶向该聚合酶的治疗方法,利用合成致死效应杀死肿瘤细胞。
从目前数据来看,3种PARP抑制剂(奥拉帕利、卢卡帕利和尼拉帕尼)维持治疗的疗效可能是相似的,降低BRCA突变的铂敏感复发患者的疾病进展或死亡风险70%左右,而BRCA突变阴性患者疾病进展或死亡风险降低50%左右。至于安全性,从目前的临床试验数据来看,奥拉帕利的安全性相对较好,3级以上不良反应发生率、因不良反应中止治疗率和减量使用率都相对更低。SOLO2长期安全性和耐受性随访结果显示,大部分接受奥拉帕利治疗的患者都能长期维持300mg BID的初始剂量用药。
对卵巢癌患者,PARP抑制剂带来的惊喜非同寻常!那BRCA未突变的卵巢癌患者是否不能用奥拉帕利?SOLO-1三期试验纳入的是BRCA1/2突变的晚期卵巢癌,对于没有突变的患者,是否也能获益呢?吴令英教授称,如果存在同源重组修复缺陷(HRD)的患者,从理论上讲也可能受益。原因是BRCA基因突变导致了某通路障碍,其他基因也可能导致这一通路障碍。此外,受检测技术限制,可能有患者存在其他基因突变,只是未检测出,这部分患者或许能受益。
早在1946年,“合成致死”这个概念就由Dobzhansky教授确定下来,概括地说,合成致死就是两个非致死基因同时被抑制导致细胞死亡的现象。但直到近年来PARP抑制剂的临床应用才拉开了“合成致死”抗肿瘤新疗法实践大幕。