克唑替尼

　　克唑替尼是针对ALK突变以及ROS1融合、c-MET扩增的一代靶向药，对ALK突变呈阳性的非小细胞肺癌治疗效果显著，客观缓解率达60%左右，无进展生存期为8-10个月，相比于化疗显著改善并延长患者的总生存期。克唑替尼效果如此好，但是仍然避免不了耐药，而由于多种原因导致的耐药问题也限制了克唑替尼的应用。那么克唑替尼为什么会耐药呢？ALK基因突变的非小细胞肺癌患者发生继发性耐药问题，约37%属于ALK继发性耐药突变。又分为ALK激酶区突变(28%)和ALK基因拷贝数扩增 (9%)。ALK激酶区突变是最早明确的耐药机制。目前，在克唑替尼耐药的患者中发现了在ALK激酶区有二次突变的情况发生，在相关体外试验中也证实了这些突变是导致肿瘤细胞出现耐药的主要原因。

　　当下中国，越来越多的免疫检查点抑制剂获批用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，免疫治疗成为目前炙手可热的抗肿瘤治疗方式。那么，前期接受过免疫治疗是否会影响后续TKI治疗的毒性呢？近期发布在JTO杂志的一项研究，探索了免疫治疗和TKI序贯疗法是否会增加肝脏毒性。该研究纳入了2008年1月至2018年4月，在麻省总医院接受治疗的ALK融合、ROS1融合和MET exon14跳跃突变或扩增的晚期NSCLC患者。要求患者接受过免疫治疗和TKI序贯疗法，对照组中，仅要求患者接受过克唑替尼治疗。

　　克唑替尼(Crizotinib)是用于治疗成人间变性淋巴瘤激酶阳性进展型非小细胞肺癌的药物，于2015年2月25日上市，目前全球约14700名患者使用过该药。但英国药监局发布信息表示：医务人员需警惕克唑替尼的心衰风险。自克唑替尼上市后，药品监管部门共接收40例克唑替尼致心衰报告，其中大多数心衰发生于用药后1个月内。在这些案例中，有些患者停用克唑替尼后心衰症状缓解，有些患者再次用药后心衰症状再次出现。欧洲药品管理局的一项相关研究显示：心衰是克唑替尼常见的不良反应，发生率为1%-10%。截至2015年11月3日，英国药监局已收到2例与克唑替尼有关的心衰案例报告，其中1例为使用该药引发心衰导致死亡的严重不良反应报告。

　　大约1-2% NSCLC患者有ROS1基因重组，由于其发生率较低，所以较难筛查。克唑替尼在ROS1阳性的晚期NSCLC患者中表现出显著的抗肿瘤活性。在一项研究中，研究人员评估了克唑替尼治疗ROS1阳性的东亚晚期NSCLC 患者的疗效和安全性。在此项开放，单臂II期试验中(NCT01945021)，ROS1阳性、ALK阴性、接受过≤3线系统性治疗的晚期非小细胞肺癌患者接受初始剂量为250mg BID的克唑替尼治疗。治疗持续至疾病进展（依据RECIST，由独立的影像学评估[IRR]判定），出现不可接受的毒性反应、患者拒绝或是研究者谨慎考虑后，为了试验的整体利益而停止治疗。首要终点为IRR评估的ORR。