劳拉替尼

新一代ALK抑制剂劳拉替尼有效改善克唑替尼耐药问题

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　　ALK抑制剂的出现，为ALK突变的非小细胞肺癌患者带来了福音，将ALK突变变成了钻石突变。ALK突变的非小细胞肺癌患者目前有多种药物可以选择。克唑替尼彻底改变了携带ALK染色体重组的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。不幸的是，大部分患者在治疗后的12个月内对克唑替尼产生耐药性，并发生获得性耐药突变，在发生中枢神经系统转移的患者中的疗效更是十分有限。这种情况催生了对克唑替尼耐药的NSCLC的第二代ALK抑制剂的快速发展。最近几年，已经不断涌现出多个疗效好、毒性低的第二代ALK抑制剂(图 2)：Ceritinib、Alectinib、Brigatinib。

达克替尼与劳拉替尼是辉瑞2018年推出的两款非小细胞肺癌药物

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　　辉瑞有数个产品在2018年失去了主要市场的专利保护，受影响最大的便是其经典药物Viagra（西地那非），由于在2017年12月在美国专利保护过期，Viagra的全球销售额从2017年的12.04亿美元进一步下滑到6.36亿美元。在产品开发方面，辉瑞是2018年新药获批上市的最大赢家，将4款新药收入囊中，分别是非小细胞肺癌药物达克替尼Vizimpro（dacomitinib）和劳拉替尼Lorbrena（lorlatinib）、乳腺癌药物Talzenna（talazoparib）以及急性髓性白血病（AML）药物Daurismo（glasdegib）。

劳拉替尼可以解决一代二代药物耐药问题吗？

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　　劳拉替尼因其特殊的结构设计，可覆盖多种一代及二代药物治疗后的耐药突变。这项多队列研究数据给我们提供了重要信息。首先，对于初治ALK阳性患者，劳拉替尼疗效喜人，但尚无长期生存数据，目前劳拉替尼与克唑替尼头对头比较的临床研究正在进行(NCT03052608)；其次，不管患者既往是否接受二代TKI治疗，劳拉替尼均显示良好的治疗效果，但接受二代药物治疗的患者，其疗效在数值上劣于仅接受克唑替尼治疗的患者。最后，劳拉替尼治疗存在脑转移且多线治疗后的患者仍然显示出了较好的效果，从而为这部分患者的治疗提供了重要选择。

劳拉替尼是目前仅有的获批上市的第三代ALK抑制剂

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　　劳拉替尼是目前唯一一款上市的三代ALK-TKIs类药物，I期临床研究已经显示了其良好的治疗效果。2018年，劳拉替尼治疗ALK阳性的NSCLC肺癌患者的多队列研究结果公布。其中，队列1为初治ALK阳性患者(n=30)；队列2为ALK阳性且经克唑替尼治疗，但未经过化疗患者(n=59)；队列3A为ALK阳性且经克唑替尼和化疗患者(n=32)。

克唑替尼与劳拉替尼都属于治疗ALK阳性肺癌的ALK抑制剂

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　　间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是NSCLC的驱动基因类型之一，发生率在5%左右。随着分子检测技术的进步，ROS1、c-MET、HER2、BRAF等少见驱动基因得以被识别，并进行相关的基础与临床研究。首先以ALK为例，相比标准含铂双药化疗，ALK-TKI能显著改善患者的生存期。从第一代ALK-TKI克唑替尼，第二代色瑞替尼、艾乐替尼，再到第三代劳拉替尼，新药不断涌现，丰富了用药选择。同时，也给临床医生新的挑战，即如何制定出最合理的全程管理方案，从而为患者带来最长的生存获益。

ALK靶向药物劳拉替尼容易发生耐药吗？

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　　经过多年研究，在已知的发现中，总结出ALK耐药机制主要有两种，一种是非ALK依赖型，主要有旁路激活或者下游通路活化（如KRAS突变）和组织学类型转化（如小细胞癌转化、上皮-间质转化、肉瘤样癌）；另一种是ALK依赖型，主要有ALK拷贝数增加和ALK激酶域突变，本文重点说明ALK激酶域突变，如下图所示为ALK一代、二代TIKs耐药后的激酶域突变类型。

克唑替尼耐药的ROS1重排肺癌患者可以使用劳拉替尼治疗

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　　与ALK基因重排、EGFR基因突变一样，TKI的耐药性是几乎所有靶向治疗持久反应的主要障碍。克唑替尼在治疗ROS1重排NSCLC一段时间后也不例外的会发生耐药，目前的研究仍处于耐药的临床研究和分子机制的早期阶段，但各项临床试验和分子机制研究也同时为进一步的治疗提供了有用的参考。