Molnupiravir

　　为了阐明莫洛匹韦（Molnupiravir）的抗病毒机制，研究人员进行了多次实验。研究表明，NHC可以参与病毒复制并增加G到A和C到U的替代，在病毒合成中引入突变并灭活后代病毒。通常，根据互补碱基配对的原则，G与C（G：C）配对，A与U或T（A：U/A：T）配对，但NHC可以分别与A或G配对。掺入模板链后，NHC：A或NHC：G产物的延伸可以被U：A或C：G轻度抑制，但是当NHC的浓度足够高时，这种抑制作用会减弱。

　　2019年冠状病毒病（COVID-19）大流行构成了全球重大公共卫生威胁和经济负担。大流行仍在继续，SARS-CoV-2变种仍在不断出现，导致迫切需要治疗这种疾病的新药。莫洛匹韦/莫诺拉韦是NHC的生物前药（β-D-N（4）-羟胞苷），是一种新型核苷类似物，对SARS-CoV、SARS-CoV-2、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）、流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、牛病毒腹泻病毒（BVDV）、丙型肝炎病毒（HCV）和埃博拉病毒（EBOV）具有广谱抗病毒活性。

　　SARS-CoV-2是一种单链正义RNA病毒，其基因组通常具有高错误率，高病毒产量，短复制时间以及丰富的同源和非同源重组。因此，产生由不同基因组突变群体组成、适应度不同的“病毒群”，在保持整体病毒适应性的同时，可以迅速产生耐药性，对广谱抗病毒药物的开发提出了巨大挑战。目前，很少有研究关注SARS-CoV-2变异株对莫洛匹韦/莫诺拉韦的耐药性。
　　莫洛匹韦（Molnupiravir）/莫诺拉韦的抗病毒耐药性介绍

　　对原代人细胞和其他细胞系的研究证明，NHC对SARS-CoV、SARS-CoV-2和MERS-CoV等多种冠状病毒具有有效的抗病毒活性。50%抑制浓度（IC50）莫洛匹韦对SARS-CoV-2的数值在Vero细胞中为0.3μM，在人肺上皮细胞系Calu-3中为0.08μM（49）。50%有效浓度（EC50）NHC对SARS-CoV-2病毒感染的Vero E6-GFP和Huh7细胞的价值分别为0.3μM和0.4μM（75）。

　　在一项IIa期随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在通过测量COVID-19符合条件的受试者包括未接种疫苗的成年门诊患者，他们被诊断为SARS-CoV-2感染并在7天内出现症状。受试者被随机分为1：1至200mg莫洛匹韦/莫诺拉韦或安慰剂组，或3：1至莫洛匹韦/莫诺拉韦（400或800mg）或安慰剂组，每天两次，持续5天。

　　目前完成的临床试验（NCT04392219）是一项随机、双盲、安慰剂对照、首次人体研究，旨在评估健康志愿者口服后EIDD-2801的安全性、耐受性和药代动力学。实际研究完成日期为2021年8月11日.该试验涉及130名参与者，由Ridgeback Biotherapeutics，LP赞助。研究人员评估了单剂量和多次递增剂量莫洛匹韦/莫诺拉韦的耐受性、安全性和药代动力学。合适的受试者被随机分为3：1的比例与莫洛匹韦/莫诺拉韦或安慰剂组。每个队列包括8名受试者，其中6名接受莫洛匹韦/莫诺拉韦，2名接受安慰剂。

　　靶向病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的广谱抗病毒药物预计将成为正在进行的2019年冠状病毒病（COVID-19）大流行及其导致COVID-19的严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的未来变种的关键治疗策略。莫洛匹韦/莫诺拉韦是一种核苷类似物，据报道，体内实验可抑制导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒的复制。

　　作为核苷类似物的前药，NHC通过在病毒RNA合成过程中引起致命突变来发挥抗病毒作用。然而，由于RNA和DNA前体共享的二磷酸核糖的共同中间体，NHC对宿主具有潜在的毒性风险。通过基因选择系统在A549-hACE2细胞中浓度为3μM验证了NHC的潜在宿主诱变活性。从Ames实验中获得相同的结果，莫洛匹韦具有潜在的遗传毒性。

　　目前SARS-CoV-2（严重急性呼吸综合征冠状病毒2）很难对莫洛匹韦/莫诺拉韦产生耐药性。在最近的一项研究中，发现瑞德西韦和莫洛匹韦/莫诺拉韦对SARS-CoV-2 B.1.1.7和B.1.351变体的疗效均无统计学意义降低。在仓鼠感染模型的体内研究中也获得了类似的发现，其中莫洛匹韦/莫诺拉韦有效抑制了B.1.1.7和B.1.351变体的SARS-CoV-2复制。

　　已经进行了各种体外和离体研究（离体研究是指使用从生物体中提取的样品进行的研究，其中在提取后进行的处理）以阐明莫洛匹韦/莫诺拉韦在抑制SARS-CoV-2（严重急性呼吸综合征冠状病毒2）复制方面的作用。莫洛匹韦/莫诺拉韦代谢物NHC以剂量依赖性方式降低人气道上皮细胞培养物中的SARS-CoV-2滴度，最大抑制浓度为一半（IC50）低至0.08μM。一项使用冷冻保存的人肺组织的离体研究揭示了NHC在与SARS-CoV-2感染对应的白细胞介素（IL）-6、IL-8和干扰素（IFN）-B1表达方面存在异质性，揭示了NHC在抑制病毒生长方面的有效性。NHC的功效还归因于其规避中东呼吸综合征冠状病毒的外显子N校对活动的能力。