塞瑞替尼和阿来替尼间差异大吗?
二代ALK抑制剂之间是否有疗效差异呢?其实这个问题目前无法回答,如果要去评判两个药物的效果有无差异,需要进行头对头临床研究比较。但是,塞瑞替尼和阿来替尼没有进行该方面的研究,目前主要是比较一代ALK抑制剂和二代ALK抑制剂的临床研究。如果一定要去评判两个药物效果是否相似,目前是没有确切答案的。
二代ALK抑制剂之间是否有疗效差异呢?其实这个问题目前无法回答,如果要去评判两个药物的效果有无差异,需要进行头对头临床研究比较。但是,塞瑞替尼和阿来替尼没有进行该方面的研究,目前主要是比较一代ALK抑制剂和二代ALK抑制剂的临床研究。如果一定要去评判两个药物效果是否相似,目前是没有确切答案的。
塞瑞替尼(色瑞替尼)剂量调整,堪称为靶向治疗史上对于靶向药物剂量探索的经典案例。为什么这么讲呢?化疗时代,化疗药物存在量效关系,即线性关系:化疗药物的剂量越大,其带来的效果可能越好,当然,副作用也会随之增加。在临床工作中,为了追求最好的疗效,我们一般将化疗药物用至最大耐受剂量。
随着以塞瑞替尼为代表的二代ALK抑制剂的上市、调整价格、进入医保目录,这些新药的可及性得到很大程度的改善,并有望使ALK阳性NSCLC患者获得长期生存,进入“慢病时代”。ALK抑制剂自第一代上市以来,历经数年,进展飞速。从一代克唑替尼,二代的塞瑞替尼、艾乐替尼,到三代的劳拉替尼,研发速度非常快,给患者带来了生存获益。尤其是以塞瑞替尼为代表的二代ALK抑制剂,2018年已在中国获批上市并进入医保,对临床医生和患者来说意义重大。
以实际临床管理经验来看,以塞瑞替尼为代表的二代ALK抑制剂相对一代ALK抑制剂,不但疗效好,而且毒副作用轻。以塞瑞替尼为例,前期研究亚组分析尤其是亚裔、国人的临床数据来看,不良反应主要集中在消化道系统,例如不能耐受的恶心、呕吐、腹泻等,使患者依从性大大降低。
脑转移是晚期ALK阳性NSCLC患者常面临的最大难题之一。研究显示,经克唑替尼治疗后患者通常1年之内就会出现进展,脑是最常见转移灶之一,这种现象与药物难以通过人体血脑屏障的特性有关。而塞瑞替尼(Ceritinib)的优势在于可以通过血脑屏障,对颅内病灶同样有较好的治疗效果。研究显示,塞瑞替尼对于脑脊液/血液的穿透力是克唑替尼的近60倍。对于克唑替尼进展后的患者,塞瑞替尼可引起持续应答。
目前各大指南对于ROS1重排阳性的晚期NSCLC患者的一线治疗均推荐应用克唑替尼,这是主要基于PROFILE1001和OO1201这两项研究。在这两项研究中,克唑替尼治疗ROS1重排阳性NSCLC的无进展生存期(PFS)分别为19.2个月和15.9个月,总缓解率(ORR)为72%和71.7%。
脑转移在ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的发生率是比较高的,ASCEND-7是第一个针对ALK阳性NSCLC中有症状或者进展期脑转移患者的研究。研究结果显示:塞瑞替尼(Ceritinib)治疗ALK阳性脑转移能达到良好的疗效,应用两个月左右就可观察到疗效,且作用持续时间较长。
在肺癌中,发生ALK重排的患者仅占3%~7%,目前治疗药物有一代克唑替尼;二代布加替尼、塞瑞替尼和阿来替尼;三代劳拉替尼,劳拉替尼对比一代克唑替尼的CROWN临床试验已完成入组,预计2020年会公布结果;四代ALK抑制剂正在研发之中。肿瘤的发生发展是一个克隆进化的过程,肿瘤受到的压力越大,反抗越大,因此,患者在治疗后期的难度加大,所以疗效最好的药物应用在前面。不论是一代、二代还是三代,选择中位PFS最长的药物。
2011年,第一个ALK抑制剂克唑替尼在美国获批用于治疗ALK阳性NSCLC。在初治或化疗经治ALK阳性NSCLC患者中,克唑替尼都能显著延长中位无进展生存(PFS),并较化疗有更高的反应率。然而,由于ALK基因突变或通路的代偿性变化,大部分患者在服用克唑替尼1到2年内会出现耐药。
对于非小细胞肺癌患者来说,基因检测至关重要,因为EGFR、ALK、ROS1等常见基因的检测已列入国内外治疗指南。在常见的NSCLC突变基因中,EGFR突变已被大家所熟知,EGFR抑制剂也已发展到第三代。对于第2大常见突变基因,ALK融合突变阳性患者的靶向治疗效果也相当好。目前ALK抑制剂研发进展飞速,继第一代克唑替尼之后,出现了第二代ALK抑制剂塞瑞替尼(色瑞替尼)、阿来替尼,切实地令患者获得生存获益。